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Protagonista della serie è Michael Scofield, un brillante ingegnere edile il cui fratello, Lincoln Burrows, è rinchiuso nella prigione di massima sicurezza "Fox River" in attesa di essere giustiziato sulla sedia elettrica. Nonostante le prove schiaccianti, Michael è convinto dell'innocenza del fratello e avvicinandosi il giorno dell'esecuzione, il ragazzo inscena una rapina in una banca di Chicago col solo scopo di farsi incarcerare nella stessa prigione del fratello. Una volta dentro, scopriamo che Michael ha ideato un elaborato piano per far evadere Lincoln e provare così la sua innocenza.

Come un puzzle, la serie ci mostra, episodio per episodio, i vari tasselli ideati da Michael per mettere in pratica la fuga e, allo stesso tempo, scopriamo le verità sul crimine per il quale Lincoln è stato condannato.